Alfred „Fred” Goldberg, Ph.D., (született 1942) amerikai sejtbiológus-biokémikus, a Harvard Egyetem professzora. Legfontosabb felfedezései a sejtekben zajló fehérjelebontás mechanizmusaira és élettani jelentőségére vonatkoztak. Széleskörű hatást gyakorolt a laboratóriuma által végzett demonstráció arra vonatkozóan, hogy minden sejt tartalmaz egy útvonalat a hibásan feltekeredett fehérjék szelektív eltávolítására, felfedezései a proteaszómák szerepéről ebben a folyamatban, valamint a baktériumokban a fehérjelebontást katalizáló enzimrendszerekről, valamint az izomsorvadás és az izomsorvadás mechanizmusainak feltárása. A proteaszómák szerepe az antigénprezentációban az immunrendszerben, és a proteaszóma-inhibitorok bevezetése ma már széles körben használatos kutatási eszközként és a vérrák kezelésében.
Dr. Alfred Goldberg kutatói pályafutása
Az 1960-as években, amikor Goldberg megkezdte kutatói pályafutását, rendkívül csekély érdeklődés mutatkozott a fehérjelebontás iránt. Mindazonáltal Goldberg végzős hallgatóként kimutatta, hogy az izomtömeg elvesztése a denerváció vagy koplalás során elsősorban a fehérje lebomlásának felgyorsulása miatt következett be. Asszisztensként úgy döntött, hogy erre az elhanyagolt területre összpontosít, és korai E. coli-val és retikulocitákkal végzett vizsgálatai először bizonyították, hogy a sejtek gyorsan lebontják a hibásan hajtogatott fehérjéket, amint az a mutációk és a fehérjeszintézis hibái miatt következik be. Ezek a tanulmányok először határozták meg az intracelluláris fehérje lebomlásának számos kulcsfontosságú jellemzőjét, különösen a fehérjeminőség-ellenőrzésben játszott szerepét az aggregációra hajlamos fehérjék kiküszöbölésében, és metabolikus energiaigényét (ATP).
Abban az időben azt hitték, hogy a lizoszóma volt az egyetlen hely a fehérjék lebomlásához a sejtekben. 1977-ben azonban laboratóriuma kimutatta, hogy a retikulociták hibásan hajtogatott fehérjéinek gyors lebomlását egy nem lizoszómális, ATP-függő rendszer katalizálja, amelyet ma Ubiquitin Proteasome Systemnek hívnak. Hershko, Ciechanover és Irwin Rose alapvető tanulmányai ezeken a készítményeken feltárták az ubikvitináció szerepét az ilyen fehérjék lebomlására való jelölésében. Ezzel egyidejűleg Goldberg és munkatársai felfedezték, hogy az ubiquitint nem tartalmazó baktériumokban és a mitokondriumokban a fehérje lebomlása egy új típusú enzim, az ATP-t hidrolizáló proteáz komplexeket (proteáz Lon/La, ClpAP, HslUV) érinti. A továbbiakban ismertették új mechanizmusaikat és stresszes állapotok indukcióját
1987-ben az ő laboratóriuma és Rechsteiner leírta azt a sokkal nagyobb ATP-függő proteolitikus komplexet, amely lebontja a retikulocitákban mindenütt jelen lévő fehérjéket. 26S proteaszómának nevezte el, hogy megkülönböztesse a kisebb részecskétől, amelyet 20S proteaszómának nevezett el, és amelyről később kimutatták, hogy a 26S komplex proteolitikus aktivitását tartalmazza. Későbbi tanulmányaik meghatározták a proteaszóma számos új biokémiai jellemzőjét, különösen az ATP-függő mechanizmusát, peptidtermékeit és sejtfunkcióit. Legutóbbi kutatásaik kimutatták, hogy a sejtek lebomlási sebességét részben a 26S proteaszóma aktivitásának szabályozása szabályozza, beleértve a protein kinázokat is.
Jelentős tudományos és orvosi hatást gyakorolt a laboratóriuma által kifejlesztett proteaszóma-inhibitorok, amelyek blokkolják a sejtek lebomlását. Egy általa alapított kis biotechnológiai céggel (Myogenics/Proscript) együttműködve 1994-ben bevezették az MG132 inhibitort, amelyet sok ezer publikációban használtak, és jelentős előrelépést tett lehetővé a fehérjelebontás fontosságával kapcsolatos ismeretek terén. Ezen inhibitorok bevezetésekor kimutatták, hogy a proteaszóma a fehérjelebontás fő helye a normál sejtekben, kritikus a gyulladásos válaszok aktiválásában, és a legtöbb antigén peptid forrása, amely a felszíni MHC 1. osztályú molekulákon található, ami kritikus az immunrendszerben. vírusok és rák elleni védekezés. Ken Rockkal folytatott hosszú együttműködése tovább magyarázta ezt a folyamatot, azonosította a proteaszómák egyedi tulajdonságait az immunszövetekben, és meghatározta a celluláris peptidázok (különösen az ERAP1) szerepét a proteaszóma termékek további feldolgozásában, hogy azok illeszkedjenek az MHC 1. osztályú molekulákba. A legfontosabb az, hogy Goldberg erőfeszítései elindították a Bortezomib/Velcade proteaszóma-gátló cég kifejlesztését, amelyet világszerte használnak a gyakori hematológiai rák, a myeloma multiplex kezelésére. Jelenleg több mint 600 000 beteget kezeltek proteaszóma-gátlókkal, amelyek meghosszabbították élettartamukat és javították életminőségüket.
Egy másik terület, ahol a Goldberg labor jelentős mértékben hozzájárult, az izomsorvadás sejtmechanizmusaira vonatkozik. Laboratóriuma először azonosított olyan tényezőket, amelyek elnyomják az izomfehérje lebomlását (pl. inzulin) vagy fokozzák azt (pl. használaton kívüliség, rák cachexia), majd kimutatta, hogy az izomsorvadás különféle típusai fordulnak elő az atrófiával kapcsolatos gének (atrogének) közös halmazának átírása révén. ) . Meghatározták az atrófiás programot (FoxO3) kiváltó kritikus transzkripciós faktort is, és megvilágították azokat a mechanizmusokat, amelyek az izmok összehúzódási apparátusát szétszedik az atrófia során.
Oktatás és karrier Dr. Alfred Goldbergtől
Goldberg 1942-ben született Providence-ben, RI, és 1963-ban szerzett diplomát a Harvard College-ban, Magna Cum Laude diplomával biokémiai tudományokból (ahol James Watson laboratóriumában végezte tiszteletbeli kutatását). Ezt követően egy évet Churchill-ösztöndíjasként töltött a Cambridge-i Egyetemen, ahol fiziológiát tanult, majd orvostanhallgató lett a Harvardon. Két év után átigazolt a Harvard Graduate School-ba, és 1968-ban PhD fokozatot szerzett fiziológiából a HM Goodman laboratóriumában végzett tanulmányokért. Ezután csatlakozott a Harvard Orvostudományi Karához, és 1977-ben a fiziológia professzora lett, 1993 óta pedig a sejtbiológia professzora. Vendégprofesszori állást töltött be a Kaliforniai Egyetemen (Berkeley) (1976), az Institut Pasteur-en (Párizs) (1995) és a Cambridge-i Egyetemen (St. Johns College) (2012).
Szakmai kitüntetések Dr. Alfred Goldbergtől
- Az Amerikai Művészeti és Tudományos Akadémia tagja (2005)
- Az Országos Orvostudományi Akadémia tagja (2009)
- A Nemzeti Tudományos Akadémia tagja (2015)
- Az Amerikai Fiziológiai Társaság tagja (2015)
- Tiszteletbeli DSc. Watson Biológiai Iskola (Cold Spring Harbor Laboratory) (2009)
- Tiszteletbeli DSc. Diploma a Maastrichti Egyetemen (Hollandia) (2011)
- Tiszteletbeli DSc. Barcelonai Egyetem (Spanyolország) diploma (2014)
- Novartis-Drew Egyetemi Díj biokémiai tudományban (T. Maniatis és A. Varshavsky közreműködésével) (1998)
- Knobil-díj az orvosi kutatásért (Univ Texas School of Medicine, 2007)
- Gabbay-díj a biotechnológiáért és az orvostudományért (Brandeis Egyetem, 2008)
- Warren Alpert-díj, Harvard Medical School (J. Adams, K. Anderson, P. Richardson társaságában) (2012)
- Ernest Beutler-díj az alaptudományokért, Amerikai Hematológiai Társaság (2015)
- Passano-díj az orvosi kutatásért (Johns Hopkins Egyetem, 2021)
- Szimpózium Dr. Goldberg „Úttörő hozzájárulása az izomanyagcseréhez” tiszteletére, Cachexia Társaság (Chicago, 2004)
- Szimpózium a „Protein Modification and Degradation” címmel Dr. Goldberg 65. születésnapja tiszteletére, Kínai Orvostudományi Akadémia (Peking, 2007)
Család
1970 óta Goldberg professzor Dr. Joan Helpern Goldberg orvos (hematológus) házastársa. Két gyermekük van, Aaron Goldberg ismert jazz-zongorista és Julie B. Goldberg szoftvermérnök.
Dr. Alfred Goldberg befolyásos publikációi
- Etlinger JD, Goldberg AL. Oldható ATP-dependens proteolitikus rendszer, amely a retikulociták abnormális fehérjéinek lebontásáért felelős. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 jan., 74(1):54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
- Chung CH, Goldberg AL. A lon (capR) gén terméke Escherichia coliban az ATP-függő proteáz, La proteáz. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 Aug;78(8):4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
- Tanaka K, Waxman L és Goldberg AL. Az ATP két különböző szerepet tölt be a retikulociták fehérjelebontásában, az egyik ubikvitint igényel, a másik pedig független az ubiquitintől. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
- Goff SA és Goldberg AL. A kóros fehérjék termelése E. coliban serkenti a lon és más hősokk gének transzkripcióját. Cell 1985; 41, 587-595. PubMed PMID: 3886165.
- Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Két különálló nagy molekulatömegű proteáz kimutatása nyúl retikulocitákban, amelyek közül az egyik lebontja az ubiquitin konjugátumokat. J Biol Chem. 1987. február 25., 262(6):2451-7. PubMed PMID: 3029081.
- Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Az Escherichia coli egy oldható ATP-függő proteázt (Ti) tartalmaz, amely különbözik az La proteáztól. Proc Natl Acad Sci. US A. 1987 Aug. 84(16):5550-4. PubMed PMID: 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900.
- Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. A gamma-interferon és az MHC gének expressziója szabályozza a peptid hidrolízisét a proteaszómák által. Természet. 1993. szeptember 16.; 365(6443):264-7. PubMed PMID: 8396732.
- Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R és mások… Goldberg AL. A proteaszóma gátlói blokkolják a legtöbb sejtfehérje lebomlását és az MHC I. osztályú molekulákon bemutatott peptidek képződését. Sejt. 1994 Sep 9;78(5):761-71. PubMed PMID: 8087844.
- Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL és Maniatis T. Az ubiquitin-proteaszóma útvonal szükséges az NFkB1 prekurzor fehérje feldolgozásához és az NF-kB aktiválásához. Cell 1994; 78, 773-785.
- Goldberg AL, Gaczynska M, Grant E, Michalek M, Rock KL. A proteaszóma funkciói az antigénprezentációban. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1995;60:479-90. PubMed PMID: 8824421.
- Rock KL, Goldberg AL. A sejtfehérjék lebontása és az MHC I. osztályú peptidek előállítása. Annu Rev Immunol. 1999; 17, 739-79
- Goldberg AL. Proteaszóma inhibitorok, mint kutatási eszközök és rákgyógyszerek fejlesztése. J Cell Biol. 2012. november 12., 199(4):583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Central PMCID: PMC3494858.
- Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. A 20S és 26S proteaszómák felépítése és funkciói. Annu Rev Biochem. 1996;65:801-47. PubMed PMID: 8811196.
- Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y és munkatársai. A proteaszómális ATPázok karboxil-végeinek dokkolása a 20S proteaszóma alfa-gyűrűjében megnyitja a kaput a szubsztrát bejutásához. Mol Cell. 2007. szeptember 7.;27(5):731-44. PubMed PMID: 17803938; PubMed Central PMCID: PMC2083707.
- Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. Az ATP párokban kötődik a proteaszómális ATPázokhoz, különálló funkcionális hatással, ami rendezett reakcióciklust jelent. Sejt. 2011. február 18.;144(4):526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399.
- Mitch WE, Goldberg AL. Az izomsorvadás mechanizmusai. Az ubiquitin-proteaszóma útvonal szerepe. N Engl J Med. 1996. december 19., 335(25):1897-905. PubMed PMID: 8948566.
- Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V és mások. A vázizom-atrófia többféle típusa magában foglalja a génexpresszió változásainak közös programját. FASEB J. 2004 Jan;18(1):39-51. PubMed PMID: 14718385.
- Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E stb. A Foxo transzkripciós faktorok az atrófiával kapcsolatos ubiquitin ligáz atrogin-1-et indukálják, és vázizom atrófiát okoznak. Sejt. 2004. április 30., 117(3):399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Central PMCID: PMC3619734.
- Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Izomsorvadás betegségekben: molekuláris mechanizmusok és ígéretes terápiák. Nat Rev Drug Discov. 2015. január;14(1):58-74. PubMed PMID: 25549588.
- Lokireddy, S, Kukushkin, NV és Goldberg, AL. A 26S proteaszóma cAMP-indukálta foszforilációja fokozza a 26S proteaszóma működését és a hibásan hajtogatott fehérjék lebomlását. Proc Natl Acad Sci USA. 2015. december 29.; 112(52): E716-85. Doi 10,1073. PubMed PMID: 1522332112.
- VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. A 26S proteaszómákat gyorsan aktiválják a különböző hormonok és fiziológiai állapotok, amelyek növelik a cAMP-t és Rpn6 foszforilációt okoznak. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi:10.1073/pnas.1809254116. PMID: 30782827.
- VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. A cGMP a PKG-n keresztül aktiválja a 26S proteaszómákat és fokozza a fehérjék lebomlását, beleértve azokat is, amelyek neurodegeneratív betegségeket okoznak. Proc Natl Acad Sci US A. 2020;117(25):14220-14230. doi:10.1073/pnas.2003277117. PMID: 32513741.