Rák őssejtek (CSC) olyan rákos sejtek (amelyek daganatokban vagy hematológiai rákban találhatók), amelyek a normál őssejtekhez kapcsolódó jellemzőkkel rendelkeznek, különösen arra a képességre, hogy egy adott rákmintában található összes sejttípust létrehozzák. A CSC ezért tumorigén (tumorképző), talán ellentétben a többi nem tumorigén rákos sejttel. A CSC tumorokat generálhat az őssejtek önmegújulási folyamatai és többféle sejttípusba való differenciálódás révén. Az ilyen sejtek a feltételezések szerint a daganatokban külön populációként megmaradnak, és új daganatok kialakulásával relapszusokat és metasztázisokat okoznak. Ezért a CSC-t célzó specifikus terápiák kifejlesztése reményt ad a rákos betegek túlélésének és életminőségének javítására, különösen az áttétes betegségben szenvedő betegek esetében.
A meglévő rákkezeléseket többnyire állatmodellek alapján fejlesztették ki, ahol a daganat zsugorodását elősegítő terápiákat hatékonynak ítélték. Az állatok azonban nem nyújtanak teljes modellt az emberi betegségekről. Különösen azoknál az egereknél, amelyek élettartama nem haladja meg a két évet, nehéz tanulmányozni a daganat visszaesését.
A rákkezelések hatékonyságát a tesztelés kezdeti szakaszában gyakran a daganattömeg ablációs hányadával (frakcionált pusztulás) mérik. Mivel a CSC a daganat kis részét képezi, ez nem feltétlenül választja ki azokat a gyógyszereket, amelyek kifejezetten az őssejtekre hatnak. Az elmélet azt sugallja, hogy a hagyományos kemoterápiák elpusztítják a differenciálódott vagy differenciálódó sejteket, amelyek a daganat nagy részét képezik, de nem hoznak létre új sejteket. A CSC egy populációja, amely ezt kiváltotta, érintetlen maradhat, és visszaesést okozhat.
A rákos őssejteket először John Dick azonosította akut mieloid leukémiában az 1990-es évek végén. A 2000-es évek eleje óta a rákkutatás intenzív fókuszpontja volt. Magát a kifejezést Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke és Irving Weissman biológusok találták ki 2001-ben egy sokat idézett cikkben.
Tumorterjedési modellek
A különböző tumoraltípusokban a tumorpopuláción belüli sejtek funkcionális heterogenitást mutatnak, és a daganatok különböző proliferációs és differenciálódási képességű sejtekből alakulnak ki. Ez a funkcionális heterogenitás a rákos sejtek között több szaporítási modell létrehozásához vezetett, amelyek figyelembe veszik a heterogenitást és a tumor-regenerációs képesség különbségeit: a rákos őssejt (CSC) és a sztochasztikus modell. Egyes nézőpontok azonban azt állítják, hogy ez az elhatárolás mesterséges, mivel mindkét folyamat egymást kiegészítő módon működik a tényleges tumorpopulációk tekintetében. Fontos megfigyelni, hogy míg az egészséges humán nyelőcsőhámban a proliferációs terhet egy sztochasztikusan osztódó bazális hám veszi fel. A rákmegelőző Barrett-nyelőcső epitéliumra való áttéréskor azonban megjelenik egy kis, dedikált őssejt-rekesz, amely támogatja a hám proliferációját, miközben egyidejűleg a sztochasztikusan osztódó, a szövet fenntartásához hozzájáruló kompartment bizonyítéka eltűnik. Ezért legalább bizonyos daganatos szövetek esetében a dedikált őssejt-rekeszek fenntartják és megnövelik a transzformált kompartment méretét.
A rák őssejt modellje
A rákos őssejt-modell, más néven hierarchikus modell azt sugallja, hogy a daganatok hierarchikusan szerveződnek (a CSC a csúcson fekszik (3. ábra).) A daganatok rákpopulációján belül vannak rákos őssejtek (CSC), amelyek tumorigén sejtek. és biológiailag különböznek a többi szubpopulációtól. Két meghatározó jellemzőjük van: hosszú távú önmegújulási képességük és képességük, hogy olyan utódokká differenciálódjanak, amelyek nem daganatos eredetűek, de mégis hozzájárulnak a daganat növekedéséhez. Ez a modell azt sugallja, hogy a rákos őssejteknek csak bizonyos szubpopulációi képesek a rák progresszióját előmozdítani, ami azt jelenti, hogy vannak olyan specifikus (intrinzik) jellemzők, amelyek azonosíthatók, majd célozhatók a daganat hosszú távú elpusztítására anélkül, hogy meg kellene küzdeni a rák kialakulásával. egész daganat.
Sztochasztikus modell
Ahhoz, hogy egy sejt rákossá váljon, jelentős számú változáson kell keresztülmennie a DNS-szekvenciájában. Ez a sejtmodell azt sugallja, hogy ezek a mutációk a test bármely sejtjében előfordulhatnak, ami rákot okozhat. Lényegében ez az elmélet azt sugallja, hogy minden sejtnek megvan a képessége arra, hogy daganatkeltő legyen, így minden tumorsejt egyenértékűvé válik az önmegújulás vagy differenciálódás képességével, ami a tumor heterogenitásához vezet, míg mások nem CSC-vé differenciálódhatnak. A sejt potenciálját előre nem látható genetikai vagy epigenetikai tényezők befolyásolhatják, ami fenotípusosan változatos sejteket eredményez mind a daganatot alkotó, mind a nem tumorigén sejtekben. A „sztochasztikus modell” (vagy „klonális evolúciós modell”) szerint a daganatban lévő minden rákos sejt képessé válhat az önmegújulásra, és differenciálódhat a daganatot kompromittáló rákos sejtek számos és heterogén vonalára.
Ezek a mutációk fokozatosan felhalmozódhatnak, és fokozhatják a sejtek rezisztenciáját és fittségét, ami lehetővé teszi számukra, hogy felülmúlják a többi tumorsejteket, ismertebb nevén a szomatikus evolúciós modellt. A klonális evolúciós modell, amely a CSC modellben és a sztochasztikus modellben is előfordul, azt feltételezi, hogy a növekedési előnnyel rendelkező mutáns tumorsejtek túlszaporodnak másoknál. A domináns populáció sejtjei hasonló potenciállal rendelkeznek a tumornövekedés megindításában. (4. ábra).
Ez a két modell nem zárja ki egymást, mivel maguk a CSC-k is klonális evolúción mennek keresztül. Így a másodlagos, dominánsabb CSC kialakulhat, ha egy mutáció agresszívebb tulajdonságokat biztosít (5. ábra).
CSC és sztochasztikus modellek összekapcsolása
Egy 2014-es tanulmány szerint a két ellentmondásos modell közötti szakadék áthidalható a tumor heterogenitásának alternatív magyarázatával. Olyan modellt mutatnak be, amely mind a sztochasztikus, mind a CSC modell szempontjait tartalmazza. Megvizsgálták a rákos őssejtek plaszticitását, amelyben a rákos őssejtek in situ át tudnak váltani a nem rákos őssejtek (nem CSC) és a CSC között, támogatva egy sztochasztikusabb modellt. De a biológiailag elkülönülő nem-CSC és CSC populációk létezése egy inkább CSC-modellt támogat, ami azt sugallja, hogy mindkét modell létfontosságú szerepet játszhat a tumor heterogenitásában.
A rák őssejt immunológiai modellje
Ez a modell arra utal, hogy az immunológiai tulajdonságok fontosak lehetnek a tumorigenezis és a heterogenitás megértésében. Mint ilyenek, a CSC-k nagyon ritkák lehetnek egyes daganatokban, de egyes kutatók azt találták, hogy a tumorsejtek nagy része daganatot indíthat el, ha súlyosan immunhiányos egerekbe ültetik át, és így megkérdőjelezték a ritka CSC jelentőségét. Mindazonáltal mind az őssejtek, mind a CSC egyedi immunológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek rendkívül ellenállóvá teszik őket az immunfelügyelettel szemben. Így csak a CSC képes tumorokat beültetni a funkcionális immunfelügyelettel rendelkező betegekbe, és az immunvédelem kulcsfontosságú kritérium lehet a CSC azonosításában. Ezenkívül a modell azt sugallja, hogy a CSC kezdetben az őssejt-résektől függhet, és a CSC olyan rezervoárként funkcionálhat, amelyben a mutációk évtizedek alatt felhalmozódhatnak, az immunrendszer által nem korlátozva. Klinikailag nyilvánvaló daganatok növekedhetnek, ha:
A) A CSC elveszti függőségét a niche-tényezőktől (kevésbé differenciált daganatok),
B) erősen proliferatív, de kezdetben immunogén normál tumorsejtek utódai olyan eszközöket fejlesztenek ki, amelyek elkerülhetik az immunfelügyeletet vagy
C) az immunrendszer elveszítheti tumorszuppresszív képességét pl. az öregedés miatt.
Heterogenitás (markerek)
A CSC heterogenitása differenciálatlan és differenciálatlan tumorsejtek halmaza, amelyet olyan sejtek töltenek fel, amelyek tumor- és őssejtszerű tulajdonságokkal is rendelkeznek, és fenotípusos és metabolikus heterogenitást mutatnak az egyetlen tumortömegben. A CSC fenotípusos és metabolikus heterogenitásának magyarázatára két elmélet létezik; a klonális variáció és a rákos őssejt elmélet. Míg a korábbi elmélet a genetikai, epigenetikai és mikrokörnyezet szerepét diktálja, ahol a tumorsejtek elhelyezkednek, hogy differenciálatlan tumorigén tulajdonságokat szerezzenek. Ez utóbbi elmélet inkább az őssejtek által szerzett rosszindulatú tulajdonságokra koncentrál, ahol ezek a differenciálatlan és erősen tumorigén őssejtek újratelepítik a differenciált daganattömeget.
A CSC-t különböző szolid daganatokban azonosították. Általában a normál őssejtekre specifikus markereket használnak a CSC izolálására szilárd és hematológiai daganatokból. A CSC izolálására leggyakrabban használt markerek a következők: CD133 (más néven PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 és EpCAM (epiteliális sejt adhéziós molekula, más néven epiteliális specifikus antigén, ESA).
A CD133 (prominin 1) egy öt transzmembrán doménből álló glikoprotein, amely CD34-en expresszálódik+ ős- és progenitor sejtek, endothel prekurzorokban és magzati idegi őssejtekben. Az AC133 néven ismert glikozilált epitóp segítségével mutatták ki.
Az EpCAM (epiteliális sejt adhéziós molekula, ESA, TROP1) egy hemofil Ca.2+-független sejtadhéziós molekula, amely a legtöbb hámsejt bazolaterális felületén expresszálódik.
A CD90 (THY1) egy glikozil-foszfatidil-inozitol-glikoprotein, amely a plazmamembránban horgonyzott, és részt vesz a jelátvitelben. Közvetítheti a timociták és a thymus stroma közötti adhéziót is.
A CD44 (PGP1) egy adhéziós molekula, amelynek pleiotróp szerepe van a sejtjelátvitelben, a migrációban és a sejtek átvitelében. Több izoformája van, beleértve a CD44H-t, amely nagy affinitást mutat a hialuronáthoz és a CD44V-t, amely metasztatikus tulajdonságokkal rendelkezik.
A CD24 (HSA) egy glikozilezett glikozil-foszfatidil-inozittal lehorgonyzott adhéziós molekula, amely kostimuláló szerepet tölt be a B- és T-sejtekben.
A CD200 (OX-2) egy 1-es típusú membránglikoprotein, amely gátló jelet ad az immunsejteknek, beleértve a T-sejteket, a természetes gyilkos sejteket és a makrofágokat.
Az ALDH egy mindenütt jelenlévő aldehid-dehidrogenáz enzimcsalád, amely katalizálja az aromás aldehidek karboxilsavakká történő oxidációját. Szerepe van például a retinol retinsavvá történő átalakulásában, ami elengedhetetlen a túléléshez.
Az első szilárd rosszindulatú daganat, amelyből CSC-ket izoláltak és azonosítottak, az emlőrák volt, és ezt vizsgálják a legintenzívebben. Az emlő CSC-ket CD44-ben gazdagították+CD24−/alacsonySP és ALDH+ alpopulációk. Az emlő CSC-k fenotípusosan változatosak. A CSC marker expressziója az emlőráksejtekben látszólag heterogén, és az emlő-CSC populációk daganatonként eltérőek. Mindkettő CD44+CD24− és CD44+CD24+ a sejtpopulációk daganatot indító sejtek; mindazonáltal a CSC-t a CD44 markerprofil használatával dúsítják leginkább+CD49fSziaCD133/2Szia.
CSC-t számos agydaganatban jelentettek. Ősszerű daganatsejteket azonosítottak sejtfelszíni markerek, köztük CD133, SSEA-1 (stádium-specifikus embrionális antigén-1), EGFR és CD44 segítségével. A CD133 használata az agydaganat-szerű sejtek azonosítására problémás lehet, mivel mindkét CD133-ban megtalálhatók tumorigén sejtek.+ és CD133− egyes gliomákban és néhány CD133-ban+ az agydaganat sejtek esetleg nem rendelkeznek tumorindító képességgel.