A legtöbb ember bizonyos mellékhatásokat tapasztal a vinkrisztin-kezelés során. Általában érzésváltozást, hajhullást, székrekedést, járási nehézségeket és fejfájást okoz. A súlyos mellékhatások közé tartozhat a neuropátiás fájdalom, tüdőkárosodás vagy alacsony fehérvérsejtszám, ami növeli a fertőzés kockázatát. A terhesség alatti használat születési rendellenességeket okozhat. Úgy működik, hogy megakadályozza a sejtek megfelelő osztódását.
A Vincristine-t először 1961-ben izolálták. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) alapvető gyógyszerek listáján szerepel. Ez egy vinca alkaloid, amely a madagaszkári sziklából nyerhető Catharanthus roseus.
Orvosi felhasználás
A Vincristine-t intravénás infúzióban adják be, különféle típusú kemoterápiás kezelésekhez. Fő felhasználási területei a nem-Hodgkin limfóma a CHOP kemoterápiás kezelés részeként, a Hodgkin limfóma a MOPP, a COPP, a BEACOPP részeként, vagy a kevésbé népszerű Stanford V kemoterápia akut limfoblasztos leukémiában (ALL), valamint a nephroblasztóma kezelésében. ALL-ban remisszió indukálására is használják dexametazonnal és L-aszparaginázzal, valamint prednizonnal kombinálva gyermekkori leukémia kezelésére. A vinkrisztint alkalmanként immunszuppresszánsként alkalmazzák, például thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) vagy krónikus idiopátiás thrombocytopeniás purpura (ITP) kezelésére.
Mellékhatások
A vinkrisztin fő mellékhatásai a kemoterápia által kiváltott perifériás neuropátia, hyponatraemia, székrekedés és hajhullás.
A kemoterápia által kiváltott perifériás neuropátia súlyos lehet, és oka lehet a vinkrisztin alkalmazásának csökkentésére vagy elkerülésére. Ennek tünetei a progresszív és tartós bizsergő zsibbadás, a fájdalom és a hidegre való túlérzékenység, amely a kezekben és a lábakban kezdődik, és néha a karokat és a lábakat érinti. A perifériás neuropátia egyik első tünete a láb leesése: Azoknak a személyeknek, akiknek a családjában előfordult lábhullás és/vagy Charcot-Marie-Tooth-kór (CMT), kerülniük kell a vinkrisztin szedését. Egy 2021-es tanulmány azt sugallta, hogy az Anakinra csökkentheti a neuropátiát.
A vinca alkaloidok gerinccsatornába történő véletlen befecskendezése (intratekális beadás) rendkívül veszélyes, a halálozási arány megközelíti a 100 százalékot. Az orvosi irodalom dokumentálja a súlyos encephalopathia és a gerincvelői idegek demyelinizációja következtében fellépő felszálló bénulás eseteit, amelyeket elviselhetetlen fájdalom kísér, és szinte egyenletesen halálhoz vezet. Több beteg túlélte agresszív és azonnali beavatkozást. A mentőkezelések az agy-gerincvelői folyadék kimosásából és védőszerek beadásából állnak. A gyerekek jobban teljesíthetik ezt a sérülést. Egy gyermek, akit agresszíven kezeltek az injekció beadásakor, szinte teljesen felépült, csak enyhe neurológiai rendellenességekkel. 2007-ben Kínában jelentős sorozat történt, amikor a Shanghai Hualian cég által gyártott citarabin és metotrexát (mindkettőt gyakran intratekálisan alkalmazzák) vinkrisztinnel szennyezettnek találták.
A vinkrisztin túlzott használata a p-glikoprotein pumpa (Pgp) túlzott expressziója révén gyógyszerrezisztenciához is vezethet. Kísérlet történt az ellenállás leküzdésére származékok és szubsztituensek hozzáadásával a vinkrisztin molekulához.
A cselekvés mechanizmusa
A vinkrisztin részben a tubulin fehérjéhez kötődve fejti ki hatását, meggátolva a tubulin dimerek mikrotubulusokká történő polimerizációját, ami miatt a sejt nem tudja szétválasztani kromoszómáit a metafázis alatt. Ezután a sejt apoptózison megy keresztül. A vinkrisztin molekula gátolja a leukocita termelődését és érését. A Vincristine hátránya azonban, hogy nem csak a rákos sejtek osztódását befolyásolja. Minden gyorsan osztódó sejttípusra hatással van, ezért szükséges a gyógyszer nagyon specifikus adagolásához.
Gyógyszertan
A vinkrisztin természetes kivonata a Catharanthus roseus 0,0003%-nál kisebb hozammal állítják elő. Emiatt alternatív módszereket alkalmaznak a szintetikus vinkrisztin előállítására. A vinkrisztint az indol-alkaloidok, a vindolin és a katarantin félszintézis összekapcsolásával állítják elő a vinca növényben. Mostantól sztereovezérelt teljes szintézis technikával is szintetizálható, amely megtartja a megfelelő sztereokémiát a C18′ és C2′ helyeken. Ezen szénatomok abszolút sztereokémiája felelős a vinkrisztin rákellenes hatásáért.
A vinkrisztin liposzóma kapszulázása fokozza a vinkrisztin hatóanyag hatékonyságát, ugyanakkor csökkenti a vele kapcsolatos neurotoxicitást. A liposzóma kapszulázása növeli a vinkrisztin plazmakoncentrációját és keringési élettartamát a szervezetben, és lehetővé teszi, hogy a gyógyszer könnyebben bejusson a sejtekbe.
Történelem
Évszázadok óta népi gyógymódként használták, az 1950-es években végzett tanulmányok kimutatták, hogy a rózsás gyöngyvirág Catharanthus roseus több mint 120 alkaloidot tartalmazott, amelyek közül sok biológiailag aktív, a két legjelentősebb a vinkrisztin és a vinblasztin. Míg a diabétesz mellituszban való alkalmazására vonatkozó kezdeti vizsgálatok csalódást okoztak, az a felfedezés, hogy mieloszuppressziót (a csontvelő aktivitásának csökkenése) okoz, leukémiában szenvedő egereken végzett vizsgálathoz vezetett, akiknek élettartamát a vinca készítmény használata meghosszabbította. Az őrölt növény Skelly-B zsírtalanító szerrel és savas benzol kivonattal történő kezelése az „A frakció” elnevezésű frakciót eredményezte. Ezt a frakciót tovább kezeltük alumínium-oxiddal, kromatográfiás eljárással, triklór-metánnal, benz-diklór-metánnal, majd pH-val elválasztva vinkrisztint kaptunk.
A Vincristine-t az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) 1963 júliusában Oncovin márkanéven hagyta jóvá, és az Eli Lilly Company forgalmazta. A gyógyszert kezdetben a Lilly Research Laboratories csapata fedezte fel, ahol kimutatták, hogy a vinkrisztin meggyógyítja a mesterségesen kiváltott leukémiát egerekben. A vinkrisztin a gyermekkori akut leukémiák remisszióját is indukálta.
A vinkrisztin előállításához egy uncia vinkrisztin előállításához egy tonna szárított sziklevélre volt szükség. A Periwinkle-t egy texasi tanyán termesztették.
Vita
Gyógyszerészeti biokutatás
Vincristine származását a gyógyszerészeti biokutatás példájaként vitatják az etnobotanika és az etnomedicina területén. Egyesek úgy vélik, a catharanthus roseus növény, amelyből a vinkrisztin származik, és népi gyógymódjai Madagaszkáron honosak, és hogy Madagaszkártól megtagadták a vinkrisztin értékesítéséből származó jogdíjakat. Azonban, catharanthus roseus dokumentált története van a népgyógyászati kezeléseknek más helyeken. 1963-ban a Lilly kutatói elismerték, hogy a növényt Brazíliában vérzés, skorbut, fogfájás és krónikus sebek kezelésére használták; a Brit Nyugat-Indiában a diabetikus fekélyek kezelésére; a Fülöp-szigeteken és Dél-Afrikában pedig orális hipoglikémiás szerként – de nem rák kezelésére.
Catharanthus roseus Az ipari forradalom előtt kozmopolita faj volt, és a növény népi gyógymódokban való felhasználása általános bioaktivitást javasolt a cukorbetegség kezelésére, nem pedig a rák kezelésére. A tizennyolcadik század közepén Judith Sumner botanikus feljegyezte az érkezését catharanthus rózsák a londoni Chelsea Physic Gardenben a párizsi Jardin des plantesból. Nem világos, hogy a növény hogyan érkezett először Párizsba, és a Madagaszkárról való eredetének részletei a korai európai felfedezők Madagaszkárról történő elszállításáról szóló beszámolókon kívül. A Vincristine-t kezdetben költségen forgalmazták a hozzáférhetőség növelése érdekében, de később átváltottak egy profitorientált modellre, hogy megtérítsék a gyártási és fejlesztési költségeket. Michael Brown szerint a vinkrisztin nem biztos, hogy a gyógyszerészeti biokutatás egyértelmű példája, de azt demonstrálja, hogy a népi gyógyászatban használt gyógyszerek milyen szellemi tulajdonjogokkal rendelkeznek, amelyeket nehéz megfejteni.
Mivel az ethonobotanikai tanulmányok és a gyógyszerészeti biokutatás az őslakos közösségek hagyományos tudásán múlik, a botanikai és biológiai ismeretek beszerzésének folyamata felveti az őshonos és helyi ismeretek megfelelő reprezentációját.