EKT-bejegyzésből 5dk3
|
|
| Monoklonális antitest | |
|---|---|
| típus | Teljes antitest |
| Forrás | Humanizált (egérről) |
| Cél | PD-1 |
| Klinikai adatok | |
| Kereskedelmi nevek | Keytruda |
| Más nevek | MK-3475, lambrolizumab |
| AHFS/Drugs.com | Monográfia |
| MedlinePlus | a614048 |
| Licenc adatok |
|
| Terhesség kategória |
|
| Útvonalai adminisztráció |
Intravénás |
| Drogosztály | Antineoplasztikus szerek |
| ATC kód |
|
| Jogi státusz | |
| Jogi státusz |
|
| Azonosítók | |
| CAS szám |
|
| DrugBank |
|
| ChemSpider |
|
| UNII |
|
| KEGG |
|
| ChEMBL |
|
| ECHA információs kártya | 100.234.370 
|
| Kémiai és fizikai adatok | |
| Képlet | C6534H10004N1716O2036S46 |
| Moláris tömeg | 146648.64 g·mol−1 |
pembrolizumabA Keytruda márkanév alatt forgalmazott, humanizált antitest, amelyet a rák immunterápiájában használnak. Ez az antitest melanoma, tüdőrák, fej- és nyakrák, Hodgkin limfóma és gyomorrák kezelésére használható. Ezt az antitestet lassú injekcióval adják be vénába.
A pembrolizumab gyakori mellékhatásai közé tartozik a fáradtság, mozgásszervi fájdalom, étvágycsökkenés, bőrviszketés (pruritus), hasmenés, hányinger, bőrkiütés, láz (láz), köhögés, légzési nehézség (dyspnoe), székrekedés, fájdalom és hasi fájdalom. A pembrolizumab egy IgG4 izotípusú antitest, amely blokkolja a rákos sejtek védőmechanizmusát, és ezáltal lehetővé teszi az immunrendszer számára, hogy elpusztítsa azokat. A pembrolizumab a limfociták programozott sejthalál protein 1 (PD-1) receptorát célozza meg. Úgy fejti ki hatását, hogy megcélozza a szervezet immunsejtjein és egyes rákos sejtekben található fehérjék sejtútvonalát, amely PD-1/PD-L1 néven ismert.
A pembrolizumabot 2014-ben engedélyezték orvosi használatra az Egyesült Államokban. 2017-ben az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) jóváhagyta bármely nem reszekálható vagy áttétes szolid daganat esetén, amely bizonyos genetikai anomáliákkal (mismatch repair hiány vagy mikroszatellita instabilitás) fordul elő. A pembrolizumab szerepel az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján.
Orvosi felhasználás
2019-től a pembrolizumabot intravénás infúzióban alkalmazzák az inoperábilis vagy metasztatikus melanoma, az áttétes nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelésére bizonyos helyzetekben, az áttétes hólyagrák első vonalbeli kezeléseként olyan betegeknél, akik nem kaphatnak ciszplatint. kemoterápia alapú, és magas PD-L1-szinttel rendelkeznek, mint a fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) második vonalbeli kezelése, platina alapú kemoterápia után, refrakter klasszikus Hodgkin limfómában (cHL) szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegek kezelésére. , és visszatérő lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nyelőcső laphámsejtes karcinóma.
Az NSCLC esetében a pembrolizumab az első vonalbeli kezelés, ha a rák túlzottan expresszálja a PD-L1-et, egy PD-1 receptor ligandumot, és a ráknak nincs mutációja az EGFR-ben vagy az ALK-ban; ha a kemoterápiát már alkalmazták, akkor a pembrolizumab második vonalbeli kezelésként alkalmazható, de ha a rák EGFR- vagy ALK-mutációval rendelkezik, akkor először az ezeket a mutációkat célzó szereket kell alkalmazni. A PD-L1 expressziójának értékelését validált és jóváhagyott társdiagnosztikával kell elvégezni.
2017-ben az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) jóváhagyta a pembrolizumabot minden olyan nem reszekálható vagy áttétes szilárd daganat esetén, amely bizonyos genetikai anomáliákkal (nem megfelelő helyreállító hiány vagy mikroszatellita instabilitás) szenved. Ez volt az első alkalom, hogy az FDA jóváhagyott egy rákgyógyszert a daganat genetikája alapján, nem pedig a szövettípuson vagy a daganat helyén; ezért a pembrolizumab úgynevezett szövet-agnosztikus gyógyszer.
Az Európai Unióban a pembrolizumab a következő esetekben javallt:
- előrehaladott (nem reszekálható vagy metasztatikus) melanoma kezelése felnőtteknél monoterápiaként.
- stádiumú melanóma és nyirokcsomó érintettségben szenvedő felnőttek adjuváns kezelése, akik monoterápiaként teljes reszekción estek át.
- a metasztatikus nem-kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC) első vonalbeli kezelése olyan felnőtteknél, akiknek daganatai PD-L1-et expresszálnak ≥ 50%-os tumoros arány pontszámmal (TPS), EGFR vagy ALK pozitív tumormutáció nélkül, monoterápiaként.
- a metasztatikus, nem laphámrákos NSCLC első vonalbeli kezelése olyan felnőtteknél, akiknek daganataiban nincs EGFR vagy ALK pozitív mutáció, pemetrexeddel és platina kemoterápiával kombinálva.
- a metasztatikus laphámrák első vonalbeli kezelése felnőtteknél karboplatinnal és paklitaxellel vagy nab-paclitaxellel kombinálva.
- lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC kezelésére olyan felnőtteknél, akiknek daganatai PD-L1-t ≥ 1%-os TPS-sel expresszálnak, és akik korábban legalább egy kemoterápiás kezelésben részesültek. Az EGFR- vagy ALK-pozitív tumormutációban szenvedő betegeknek célzott kezelést is kellett kapniuk, mielőtt a Keytruda-t monoterápiaként kapják.
- kiújult vagy refrakter klasszikus Hodgkin-limfómában (cHL) szenvedő felnőttek kezelésére, akiknél sikertelen volt az autológ őssejt-transzplantáció (ASCT) és a brentuximab-vedotin (BV), vagy akik nem alkalmasak transzplantációra, és monoterápiaként sikertelen BV-ben szenvedtek.
- lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális karcinóma kezelésére olyan felnőtteknél, akik korábban platinatartalmú kemoterápiában részesültek monoterápiaként.
- lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális karcinóma kezelésére olyan felnőtteknél, akik nem jogosultak ciszplatin-tartalmú kemoterápiára, és akiknek daganatai PD L1-et expresszálnak, kombinált pozitív pontszámmal (CPS) ≥ 10 monoterápiaként.
- metasztatikus vagy nem reszekálható kiújuló fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) első vonalbeli kezelése olyan felnőtteknél, akiknek daganatai PD-L1-et expresszálnak CPS ≥ 1 értékkel monoterápiaként vagy platina- és 5-fluorouracil (5-FU) kemoterápiával kombinálva.
- visszatérő vagy metasztatikus HNSCC kezelésére olyan felnőtteknél, akiknek daganatai 50%-os PD-L1-t expresszálnak, és a monoterápiaként alkalmazott platinatartalmú kemoterápia során vagy azt követően progressziót szenvednek.
- előrehaladott vesesejtes karcinóma (RCC) első vonalbeli kezelése felnőtteknél axitinibbel kombinációban.
2020 júniusában az FDA jóváhagyta a pembrolizumab új javallatát, mint első vonalbeli kezelést a nem reszekálható vagy metasztatikus mikroszatellit-instabilitás magas (MSI-H) vagy eltérés-javítási hiányos (dMMR) vastagbélrák esetén. A jóváhagyás az első olyan immunterápia, amelyet az Egyesült Államokban első vonalbeli kezelésként engedélyeztek erre a populációra, és amelyet kemoterápia nélkül alkalmaznak.
2021 márciusában az FDA jóváhagyta a pembrolizumabot platina- és fluor-pirimidin-alapú kemoterápiával kombinálva metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott nyelőcső- vagy gastrooesophagealis (GEJ) (az epicentrum 1-5 centiméterrel a gyomor-nyelőcső csomópont feletti daganatok) kezelésére olyan embereknél, akik nem karcinómák. műtéti reszekció vagy végleges kemoradiáció.
Ellenjavallatok
Ha egy személy kortikoszteroidokat vagy immunszuppresszánsokat szed, ezeket a gyógyszereket le kell állítani a pembrolizumab kezelés megkezdése előtt, mert befolyásolhatják a pembrolizumab hatását; a pembrolizumab kezelés megkezdése után alkalmazhatók az immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatások kezelésére.
Fogamzóképes korú nőknek fogamzásgátlást kell alkalmazniuk pembrolizumab szedése során; nem adható terhes nőknek, mert állatkísérletek kimutatták, hogy csökkentheti a magzat toleranciáját, növelve a vetélés kockázatát. Nem ismert, hogy a pembrolizumab megtalálható-e az anyatejben.
2017-ig a gyógyszert nem tesztelték aktív fertőzésben (beleértve bármilyen HIV-fertőzést, hepatitis B-t vagy hepatitis C-fertőzést), vese- vagy májbetegségben, aktív központi idegrendszeri áttétek, aktív szisztémás autoimmun betegségben, intersticiális tüdőbetegségben, korábbi tüdőgyulladásban és olyan betegek, akiknek a kórtörténetében más monoklonális antitestekre adott súlyos reakciók voltak.
Káros hatások
Az embereknek súlyos, infúzióval összefüggő reakciói voltak a pembrolizumab hatására. Súlyos immunrendszerrel összefüggő káros hatások is előfordultak, beleértve a tüdőgyulladást (beleértve a halálos eseteket is) és az endokrin szervek gyulladását, amelyek az agyalapi mirigy, a pajzsmirigy gyulladását okozták (különböző embereknél hypothyreosis és hyperthyreosis), valamint a hasnyálmirigy-gyulladás, amely 1 cukorbetegség és diabéteszes ketoacidózis; néhány embernek emiatt élethosszig tartó hormonterápiában kellett részesülnie (pl. inzulinterápia vagy pajzsmirigyhormonok). Az embereknek volt vastagbélgyulladása, májgyulladása, vesegyulladása is a gyógyszer miatt.
A gyakori mellékhatások a fáradtság (24%), kiütés (19%), viszketés (pruritus) (17%), hasmenés (12%), hányinger (11%) és ízületi fájdalom (artralgia) (10%) voltak.
A pembrolizumabot szedő betegek 1-10%-ánál előforduló egyéb mellékhatások közé tartozik a vérszegénység, csökkent étvágy, fejfájás, szédülés, ízérzékelési zavar, szemszárazság, magas vérnyomás, hasi fájdalom, székrekedés, szájszárazság, súlyos bőr reakciók, vitiligo, különféle akne, száraz bőr, ekcéma, izomfájdalom, végtagfájdalom, ízületi gyulladás, gyengeség, ödéma, láz, hidegrázás, myasthenia gravis és influenzaszerű tünetek.
A cselekvés mechanizmusa
A pembrolizumab egy terápiás antitest, amely a limfocitákon található PD-1-hez kötődik, és blokkolja azt. Ez a receptor általában felelős azért, hogy megakadályozza, hogy az immunrendszer megtámadja a szervezet saját szöveteit; ez egy úgynevezett immunellenőrző pont. Normális esetben az aktivált T-sejtek PD-1 receptora más sejteken lévő PD-L1 vagy PD-L2 ligandumokhoz kötődik, deaktiválva a lehetséges T-sejt által közvetített immunválaszt a szervezet normális sejtjei ellen. Sok rákfajta olyan fehérjéket termel, mint a PD-L1, amelyek a PD-1-hez kötődnek, így leállítják a szervezet azon képességét, hogy önmagában elpusztítsa a rákot. A PD-1 gátlása a limfocitákon megakadályozza, hogy az immunválaszt deaktiváló ligandumokhoz kötődjön, lehetővé téve az immunrendszer számára, hogy megcélozza és elpusztítsa a rákos sejteket; ugyanez a mechanizmus azt is lehetővé teszi, hogy az immunrendszer magát a szervezetet támadja meg, és az ellenőrzőpont-gátlóknak, mint például a pembrolizumabnak, immunrendszeri diszfunkciót okozó mellékhatásai vannak.
Azok a daganatok, amelyeknek mutációi károsítják a DNS-hibák javítását, ami gyakran mikroszatellita instabilitást eredményez, hajlamos sok mutált fehérjét generálni, amelyek tumorantigénként szolgálhatnak; Úgy tűnik, hogy a pembrolizumab elősegíti az ilyen daganatok immunrendszer általi eltávolítását azáltal, hogy megakadályozza, hogy az önellenőrző rendszer blokkolja a kiürülést.
Gyógyszertan
Mivel a pembrolizumab nem specifikus katabolizmus útján ürül ki a keringésből, nem várhatók metabolikus gyógyszerkölcsönhatások, és nem végeztek vizsgálatokat az elimináció útjait illetően. A szisztémás clearance [rate] körülbelül 0,2 l/nap, a terminális felezési idő pedig körülbelül 25 nap.
Kémia és gyártás
A pembrolizumab egy G4 immunglobulin, amely variábilis régióval rendelkezik a humán PD-1 receptor ellen, humanizált egér monoklonális. [228-L-proline(H10-S>P)]γ4 nehézlánc (134-218′) diszulfid és egy humanizált egér monoklonális κ könnyű lánc dimer (226-226):229-229)-biszdiszulfid.
Rekombináns úton kínai hörcsög petefészek (CHO) sejtekben állítják elő.
A pembrolizumab ára 150 000 dollár volt évente, amikor piacra dobták (2014 végén).
Discussion about this post