A kalcitonin-szintet emelő rákos megbetegedések

A kalcitonin egy 32 aminosavból álló peptid hormon, amelyet elsősorban a pajzsmirigy parafolikuláris C-sejtjei (más néven C-sejtek) termelnek. Az emberben betöltött fiziológiai szerepe viszonylag korlátozott más kalciumszabályozó hormonokhoz, például a mellékpajzsmirigy-hormonhoz (PTH) és a D-vitaminhoz képest. A kalcitonin az osteoklasztok által közvetített csontreszorpciót gátolva és a vesék általi kalciumkiválasztást elősegítve csökkenti a vér kalciumszintjét.

Egészséges felnőtteknél a szérum kalcitonin-koncentráció általában nagyon alacsony:

• Nők: általában <5 pg/mL
• Férfiak: általában <8–10 pg/mL
• Gyermekek és újszülöttek: természetesen magasabb, mint a felnőtteknél.

A kalcitonin tartós emelkedése számos betegség fontos biokémiai markere, különösen a medulláris pajzsmirigyrák (MTC) esetében. Ugyanakkor más rákos megbetegedések is emelhetik a kalcitonin szintjét ektopikus hormontermelés vagy neuroendokrin differenciálódás révén.

Hogyan emelik a rákos megbetegedések a kalcitonin szintjét

A daganatok két fő mechanizmuson keresztül emelik a kalcitonin szintjét.

1. Kalcitonint termelő C-sejtekből származnak

Egyes daganatok közvetlenül a pajzsmirigy C-sejtjeiből alakulnak ki, amelyek normális esetben kalcitonint szintetizálnak.

Példák:

• Medulláris pajzsmirigyrák
• C-sejt-hiperplázia (premalignus elváltozás).

Ezek a daganatok általában rendkívül magas kalcitonin-koncentrációt termelnek.

2. Ektopikus kalcitonin-termelés

Számos neuroendokrin daganat képes a CALCA gén expressziójára, amely normális esetben a pajzsmirigy C-sejtjeiben kódolja a kalcitonint. Ezek a daganatok a pajzsmirigyen kívül alakulnak ki, mégis kalcitonint termelnek.

Példák:

• Kis sejtes tüdőrák
• Tüdői karcinoid daganatok
• Hasnyálmirigy-neuroendokrin daganatok.

A kalcitonin-szintek általában alacsonyabbak, mint az MTC esetében, de esetenként nagyon magasra is emelkedhetnek.

A kalcitonin-szintet emelő rákos megbetegedések

1. Medulláris pajzsmirigy-karcinóma (MTC)

A medulláris pajzsmirigy-karcinóma a kalcitoninszint jelentős emelkedésének legfontosabb és leggyakoribb rosszindulatú oka. Az összes pajzsmirigyrákos eset körülbelül 2–5%-át teszi ki.

A papilláris vagy follikuláris pajzsmirigyrákokkal ellentétben az MTC a pajzsmirigy parafollikuláris C-sejtjeiből alakul ki, amelyek normális esetben kalcitonint szintetizálnak.

Az MTC azért alakul ki, mert a C-sejtek rosszindulatú átalakuláson mennek keresztül.

A főbb okok a következők:

• Sporadikus mutációk (körülbelül 75%)
• Örökletes RET-génmutációk (körülbelül 25%)
• 2-es típusú többszörös endokrin neoplazia (MEN2A)
• MEN2B
• Családi medulláris pajzsmirigy-karcinóma.

Mivel minden rosszindulatú sejt egy kalcitonint termelő C-sejtből származik, a daganat továbbra is kalcitonint termel.

A tumor terhelésének növekedésével a tumorsejtek száma is emelkedik, ami nagyobb kalcitonin-szekrécióhoz és magasabb vérbeli kalcitonin-koncentrációkhoz vezet.

A kalcitonin szintje rendkívül jól korrelál a teljes tumortömeggel.

A medulláris pajzsmirigyrák (MTC) szinte minden klinikailag jelentős esetében magas kalcitonin-szint figyelhető meg. A tanulmányok szerint a betegek több mint 95%-ánál már a vizsgálatok megkezdése előtt emelkedett a kalcitonin-szint, és szinte minden betegnél emelkedett szintet mutatnak a stimulációs vizsgálat után. Előrehaladott stádiumban az esetek körülbelül 98–100%-ában jelentősen megnövekedett a kalcitonin szintje. Magas érzékenysége miatt a kalcitonint az MTC kimutatására és nyomon követésére szolgáló legmegbízhatóbb tumorjelzőnek tartják.

A tipikus szérum kalcitonin-koncentrációk a következők:

Egyes betegeknél a kalcitonin-koncentráció meghaladja az 50 000 pg/mL-t.

2. Kis sejtes tüdőrák (SCLC)

A kissejtes tüdőrák egy rendkívül agresszív neuroendokrin karcinóma, amely általában erős dohányosoknál alakul ki.

Ennek a ráknak a főbb okai a következők:

• cigarettázás
• TP53-mutációk
• RB1-gén elvesztése
• genomiális instabilitás.

A kissejtes tüdőrák (SCLC) a tüdő neuroendokrin sejtjeiből alakul ki. Ezek a rosszindulatú sejtek aktiválhatják a peptid hormonok termeléséért felelős géneket, többek között:

• kalcitonin
• ACTH
• ADH
• gasztrin-felszabadító peptid.

Az SCLC-betegek körülbelül 10–30%-ánál emelkedett a kalcitonin-szint, és csak kis hányaduknál alakul ki jelentősen emelkedett szint.

Ezeknél a betegeknél a leggyakrabban jelentett kalcitonin-koncentráció 20–300 pg/mL; alkalmanként 500–2000 pg/mL-es tartományról is beszámolnak. A több ezer pg/mL-t meghaladó tartomány ritka.

3. Tüdőkarcinoid daganatok

A tüdőkarcinoidok a hörgői neuroendokrin sejtekből kialakuló, jól differenciált neuroendokrin daganatok. Tipikus karcinoidokra és atipikus karcinoidokra osztják őket.

A pulmonális karcinoid daganatok szerzett genetikai változások által kiváltott neuroendokrin sejtproliferációból alakulnak ki. A daganatok többsége sporadikus jellegű, bár kis részük örökletes szindrómákhoz, például a MEN1-hez kapcsolódik.

A hörgői neuroendokrin sejtek peptid hormonokat termelhetnek. Egyes daganatok aktiválják a kalcitonin gén expresszióját, és kalcitonint választanak ki.

A kalcitonin-szekréció azonban ritka. A publikált tanulmányok szerint az esetek csupán 5–15%-ában figyelhető meg emelkedett kalcitonin-szint.

Ezeknél a betegeknél a kalcitonin-szint általában 20–300 pg/mL, esetenként 500–1 500 pg/mL. Ritka esetekben a kalcitonin-szint meghaladja a 2 000 pg/mL-t.

4. Hasnyálmirigy-neuroendokrin daganatok (PanNET-ek)

A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatai a hasnyálmirigy endokrin sejtjeiből származnak. E daganatok többsége olyan hormonokat termel, mint az inzulin, a glukagon, a gasztrin vagy a vazoaktív bélpeptid (VIP), és néhányuk kalcitonint is termel.

Ezek a daganatok a sejtnövekedési útvonalakat érintő szerzett mutációk eredményeként alakulnak ki. Egy részük örökletes rendellenességek, például a MEN1 keretében fordul elő.

A neuroendokrin daganatos sejtek rendellenesen expresszálhatják a CALCA gént, és kalcitonint szintetizálhatnak. Egyes daganatok egyszerre több peptidhormont is termelnek.

A kalcitonin termelése azonban ritka: a hasnyálmirigy neuroendokrin daganatainak körülbelül 5%-a termel klinikailag jelentős mennyiségű kalcitonint. Ezekben az esetekben a kalcitoninszint általában 50–500 pg/mL. Egyes áttétes daganatok esetén a kalcitonin szint 1 000–5 000 pg/mL-re emelkedik.

5. Gyomor-bélrendszeri neuroendokrin daganatok

Ezek a daganatok a gyomor-bélrendszer egész területén előforduló neuroendokrin sejtekből alakulnak ki. Előfordulási helyeik közé tartozik a gyomor, a vékonybél, a vakbél, a vastagbél és a végbél.

Az összes eset 1–5%-ában a gyomor-bélrendszeri neuroendokrin daganatok kalcitonint termelhetnek. A kalcitonin szintje általában 20–300 pg/mL, esetenként meghaladja az 1000 pg/mL-t.

6. Feokromocitóma

A feokromocitóma a mellékvese velőrétegében található kromaffin sejtekből kialakuló neuroendokrin daganat.

Ezek a daganatok általában katekolaminokat választanak ki, de ritka esetekben egyes daganatok kalcitonint termelnek.

7. Egyéb rákfajták

Ritka esetekben emelkedett kalcitonin-szintet jelentettek emlőrákban, prosztatarákban, vesesejtes karcinómában, petefészekrákban, méhnyakrákban vagy a csecsemőmirigy neuroendokrin daganataiban szenvedő betegeknél.

Ezekben az esetekben a kalcitonin szintje általában 20–200 pg/mL.