PD-1 és PD-L1 inhibitorok

Mik azok a PD-1 és PD-L1 gátlók?

A PD-1 inhibitorok és a PD-L1 inhibitorok az ellenőrzőpont-gátló rákellenes gyógyszerek egy csoportja, amelyek blokkolják a sejtek felszínén jelenlévő PD-1 és PDL1 immunkontrollpont fehérjék aktivitását. Az immunellenőrzési pont gátlók számos ráktípus első számú kezelési módjaként jelennek meg.

A PD-1 és PD-L1 inhibitorok gátolják a programozott halál-ligandum 1 (PD-L1) asszociációját receptorához, a programozott sejthalál protein 1-hez (PD-1). Ezeknek a sejtfelszíni fehérjéknek a kölcsönhatása részt vesz az immunrendszer elnyomásában, és a fertőzést követően következik be, hogy korlátozza a kívülálló gazdasejtek pusztulását és megelőzze az autoimmun betegségeket. Ez az immunellenőrző pont terhességben, szöveti allograftot követően és különböző ráktípusokban is aktív.

Történelem

A PD-1 és PD-L1 blokkolásának koncepcióját a rák kezelésére először 2001-ben tették közzé. A gyógyszergyárak elkezdtek kísérletet tenni olyan gyógyszerek kifejlesztésére, amelyek blokkolják ezeket a molekulákat, és 2006-ban indult az első klinikai vizsgálat, amely a nivolumabot értékelte. 2017-ig több mint 500 klinikai vizsgálatot végeztek PD-1 és PD-L1 inhibitorokkal több mint 20 000 betegen. 2017 végére a PD-1/PD-L1 inhibitorokat kilenc rákfajta kezelésére engedélyezték.

Rák immunterápia

Rákbetegségben a daganatsejteken lévő PD-L1 és a T-sejt PD-1 kölcsönhatása csökkenti a T-sejt-funkció jeleit, hogy megakadályozza az immunrendszert a daganatsejtek megtámadásában. A PD-L1 és a PD-1 receptor kölcsönhatását blokkoló inhibitor alkalmazása megakadályozhatja, hogy a rák ilyen módon elkerülje az immunrendszert. Számos PD-1 és PD-L1 inhibitort tesztelnek a klinikán belül előrehaladott melanoma, nem-kissejtes tüdőrák, vesesejtes karcinóma, hólyagrák és Hodgkin limfóma, többek között egyéb ráktípusok kezelésére.

Úgy tűnik, hogy az ezekkel az immunellenőrzőpont-gátlókkal végzett immunterápia több betegnél csökkenti a daganatok számát a daganattípusok szélesebb körében, és alacsonyabb toxicitási szinttel jár, mint más immunterápiák, tartós válaszokkal. De-novo és szerzett rezisztencia azonban továbbra is a betegek nagy részénél tapasztalható. Ennélfogva a PD-L1 inhibitorokat a legígéretesebb gyógyszerkategóriának tekintik számos különböző rák esetében.

Nem minden beteg reagál a PD-1/PD-L1 inhibitorokra. Az FDA számos vizsgálatot jóváhagyott a tumorsejtek által expresszált PD-L1 szintjének mérésére, hogy megjósolja az inhibitorra adott válasz valószínűségét. Úgy találták, hogy a PD-L1 szintjei nagymértékben megjósolják a választ. A magasabb mutációs terhelés előrejelzi az anti-PD-1/PD-L1 ágensekre adott választ is.

A PD-1 és PD-L1 inhibitorok szoros rokonságban állnak a CTLA4 (citotoxikus T-lymphocyte-asssociated protein 4) inhibitorokkal, mint például az ipilimumab. A PD-1 és a CTLA-4 egyaránt expresszálódik aktivált T-sejteken, de az immunválasz különböző fázisaiban.

A jelenlegi klinikai vizsgálatok során az anti-PD-1 és PD-L1 gyógyszereket más, LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 és ICOS blokkoló immunterápiás gyógyszerekkel kombinálva értékelik.

Terápiák

PD-1

pembrolizumab (korábban MK-3475 vagy lambrolizumab, Keytruda) a Merck fejlesztette ki, és először 2014-ben hagyta jóvá a Food and Drug Administration melanoma kezelésére. Később áttétes nem-kissejtes tüdőrák és fej-nyaki laphámsejtes karcinóma kezelésére engedélyezték. 2017-ben ez lett az első immunterápiás gyógyszer, amelyet a daganat genetikai mutációi, nem pedig a daganat helye alapján engedélyeztek. Kimutatták, hogy azok a betegek, akiknek daganataiban nagyobb a nem szinonim mutációs terhelés, jobban reagálnak a kezelésre. Mind az objektív válaszarányuk, mind a progressziómentes túlélésük magasabbnak bizonyult, mint az alacsony, nem szinonim mutációs terhelésű betegeknél.

Nivolumab (Opdivo) a Bristol-Myers Squibb fejlesztette ki, és az FDA először 2014-ben hagyta jóvá a melanoma kezelésére. Később jóváhagyták laphámrák, vesesejtes karcinóma és Hodgkin limfóma kezelésére.

Cemiplimab (Libtayo) a Regeneron Pharmaceuticals fejlesztette ki, és az FDA először 2018-ban hagyta jóvá a bőr laphámsejtes karcinóma (CSCC) vagy lokálisan előrehaladott CSCC kezelésére, akik nem alkalmasak gyógyító műtétre vagy gyógyító sugárzásra.

Kísérleti

Jelenleg számos PD-1 inhibitor fejlesztés alatt áll:

• A JTX-4014, a Jounce Therapeutics 2020-tól belépett az I. fázisú próbaverzióba
• A Spartalizumab (PDR001) egy PD-1 gátló, amelyet a Novartis fejlesztett ki szolid daganatok és limfómák kezelésére, amely 2018-tól a III. fázisú vizsgálatokba lépett.
• A kamrelizumab (SHR1210) a Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. által bevezetett anti-PD-1 monoklonális antitest, amely a közelmúltban kapott feltételes engedélyt Kínában a kiújult vagy refrakter klasszikus Hodgkin-limfóma kezelésére.
• A sintilimab (IBI308), egy humán anti-PD-1 antitest, amelyet az Innovent és az Eli Lilly fejlesztett ki nem-kissejtes tüdőrákos (NSCLC) betegek számára.
• A tislelizumab (BGB-A317) egy humanizált IgG4 anti-PD-1 monoklonális antitest a szolid tumorokban és hematológiai rákban végzett 3. és 2. fázisú klinikai vizsgálatokban.
• A toripalimab (JS 001) egy humanizált IgG4 monoklonális antitest PD-1 ellen klinikai vizsgálatok alatt.
• A dostarlimab (TSR-042, WBP-285) a GlaxoSmithKline által vizsgált humanizált monoklonális antitest PD-1 ellen.
• Az INCMGA00012 (MGA012) egy humanizált IgG4 monoklonális antitest, amelyet az Incyte és a MacroGenics fejlesztett ki.
• AMP-224, az AstraZeneca/MedImmune és a GlaxoSmithKline
• AMP-514 (MEDI0680), az AstraZeneca

PD-L1

Atezolizumab (Tecentriq) egy teljesen humanizált IgG1 (immunglobulin 1) antitest, amelyet a Roche Genentech fejlesztett ki. 2016-ban az FDA jóváhagyta az atezolizumabot uroteliális karcinóma és nem-kissejtes tüdőrák kezelésére.

Avelumab (Bavencio) egy teljesen humán IgG1 antitest, amelyet a Merck Serono és a Pfizer fejlesztett ki. Az Avelumab az FDA által jóváhagyott metasztatikus merkel-sejtes karcinóma kezelésére. A gyomorrák III. fázisú klinikai vizsgálatai kudarcot vallottak.

Durvalumab (Imfinzi) egy teljesen humán IgG1 antitest, amelyet az AstraZeneca fejlesztett ki. A durvalumab az FDA által jóváhagyott uroteliális karcinóma és nem reszekálható nem kissejtes tüdőrák kezelésére kemoradiáció után.

Kísérleti

Legalább két PD-L1 inhibitor a fejlesztés kísérleti fázisában van.

• KN035 az egyetlen PD-L1 antitest, amelynek szubkután készítménye jelenleg klinikai értékelés alatt áll az Egyesült Államokban, Kínában és Japánban
• CK-301, a Checkpoint Therapeutics
• AUNP12 Az Aurigene és a Laboratoires Pierre Fabre által kifejlesztett első peptikus PD-1/PD-L1 gátló, 29 tagból álló peptid, amelyet klinikai vizsgálatokban értékelnek, miután ígéretes. ban ben vitro eredmények.
• CA-170, Az Aurigene/Curis PD-L1 és VISTA antagonistaként fedezte fel, és erős kis molekulájú inhibitorként vádolták. in vitro. Így a vegyület jelenleg I. fázisú klinikai vizsgálat alatt áll mesothelioma betegeken.
• BMS-986189 A Bristol-Myers Squibb által felfedezett makrociklusos peptid, amelynek farmakokinetikáját, biztonságosságát és tolerálhatóságát jelenleg egészséges alanyokon tanulmányozzák.

Káros hatások

Az immunterápiáknak, mint csoportnak, a céltól eltérő hatásai és toxicitásaik vannak. Ezek közé tartozik az intersticiális tüdőgyulladás, vastagbélgyulladás, hepatitis, pajzsmirigygyulladás, bőrreakciók, alacsony vérlemezke- és fehérvérsejt-szint, agy- vagy gerincvelő-gyulladás, neuromuszkuláris nemkívánatos események, beleértve a myositist, Guillain-Barré-szindróma, myasthenia gravis; szívizomgyulladás és szívelégtelenség, akut mellékvese-elégtelenség és nephritis. A leggyakoribb veseelváltozások az akut interstitialis nephritis, ezt követik a glomeruláris betegségek, majd a tubuluskárosodás. E káros hatások részletes mechanizmusa nem teljesen tisztázott; azonban egyértelműen eltérnek az ismert autoimmun betegségektől. Az immunmediált mellékhatások általában a T-sejtek általános diszregulációjának vagy az autoantitestek kialakulásának tulajdoníthatók, bár az okkult vírusfertőzések elleni memória T-sejtes válaszok is szerepet játszhatnak egyes előrehaladott melanomában szenvedő betegeknél a kombinált PD-1/CTLA-4 blokádot követően.

A standard kemoterápiás szerekkel összehasonlítva a PD-1/PD-L1 inhibitoroknál ritkábban fordult elő fáradtság, szenzoros neuropátia, hasmenés, csontvelő-szuppresszió, étvágytalanság, hányinger és székrekedés.