Egy új tanulmány feltárta, hogyan válik a krónikus vérrák rosszindulatú daganattá. A tanulmány eredményei új terápiákhoz és megelőzési stratégiákhoz vezethetnek.
A krónikus leukémia egy fajtája sok éven át forronghat. Egyes betegek kezelésre szorulhatnak az ilyen típusú vérrák – úgynevezett mieloproliferatív neoplazmák (MPN) – kezelésére, míg mások hosszú, éber várakozáson eshetnek át. De a betegek egy kis százalékánál a lassabb ütemű betegség agresszív rákká alakulhat át, amelyet másodlagos akut mieloid leukémiának neveznek, és amely kevés hatékony kezelési lehetőséget kínál. Az orvosok nagyon keveset tudnak arról, hogyan megy végbe ez az átalakulás.
Most azonban a St. Louis-i Washington Egyetem Orvostudományi Karának kutatói fontos átmeneti pontot azonosítottak a krónikus leukémiáról az agresszív leukémiára való átállásban. Kimutatták, hogy egy kulcsmolekula blokkolása az átmeneti útvonalban megakadályozza ennek a veszélyes betegségnek a progresszióját egerekben e betegség modelljeivel és humán betegekből vett daganatos egerekben.
Az eredményeket 2022. december 29-én tették közzé a Nature Cancer folyóiratban.
„A másodlagos akut mieloid leukémia rossz prognózisú” – mondta Stephen T. Oh vezető szerző, MD, PhD, az orvostudomány docense és az Orvostudományi Kar hematológiai részlegének társigazgatója. „Majdnem minden olyan beteg, akinél akut leukémiában alakul ki mieloproliferatív neoplazma kórtörténete után, belehal a betegségbe. Ezért kutatásunk fő célja a krónikus betegségből agresszív betegséggé való átalakulás jobb megértése, valamint jobb terápiák és megelőzési stratégiák kidolgozása ezen betegek számára.”
Ez a tanulmány azt sugallja, hogy ennek a kulcsfontosságú átmeneti molekulának – az úgynevezett DUSP6-nak – gátlása segít leküzdeni azt a rezisztenciát, amelyet ezek a rákos megbetegedések gyakran kifejlődnek a JAK2-inhibitorokkal szemben, ami a kezelésükre jellemzően alkalmazott terápia. A JAK2-gátlók gyulladáscsökkentő terápia, amelyet a rheumatoid arthritis kezelésére is alkalmaznak.
„Ezeket a betegeket általában JAK2-gátlókkal kezelik, de betegségük a terápia ellenére progrediál, ezért azt is megpróbáljuk azonosítani, hogy a betegség miként tud súlyosbodni még JAK2-gátlás esetén is” – mondta Stephen. Stephen doktor a Barnes-Jewish Kórház Siteman Cancer Centerében és a Washingtoni Egyetem Orvostudományi Karában kezeli a betegeket.
A kutatók mélyrehatóan megvizsgálták e daganatok genetikáját, mind a lassú krónikus fázisban, mind azután, hogy a betegség agresszív formává alakult át, miközben a betegek JAK2-gátlókat szedtek. A DUSP6 gén erősen kifejeződött abban a 40 betegben, akiknek daganatait elemezték ebben a vizsgálatban.
A DUSP6 gén törlésére szolgáló genetikai technikák alkalmazása megakadályozta az agresszív betegségre való átmenetet e rákmodellekkel rendelkező egerekben. A kutatók egy olyan gyógyszervegyületet is teszteltek, amely gátolja a DUSP6-ot, és azt találták, hogy ez a vegyület – amely csak állatkísérletekhez áll rendelkezésre – megállította a krónikus betegség agresszív betegséggé való progresszióját a rák két különböző egérmodelljében és a betegektől vett humán daganatos egerekben. A DUSP6 szintek genetikai és gyógyszeres csökkentése szintén csökkentette a gyulladást ezekben a modellekben.
Mivel a DUSP6-ot gátló gyógyszer nem áll rendelkezésre humán klinikai vizsgálatokhoz, Stephen és munkatársai olyan kezelési módszerek feltárása iránt érdeklődnek, amelyek gátolnak egy másik molekulát, amelyről úgy találták, hogy a DUSP6 után aktiválódik, és fenntartja a DUSP6 negatív hatásait. A klinikai vizsgálatokban olyan gyógyszerek vannak, amelyek gátolják ezt az RSK1 néven ismert molekulát. Stephen doktor csapata érdeklődik ezeknek a gyógyszereknek a vizsgálata iránt, hogy képesek-e meggátolni a veszélyes átmenetet a krónikus betegségből az agresszív állapotba, és kezelni a JAK2 gátlással szembeni rezisztenciát.
„Egy jövőbeli klinikai vizsgálatban olyan mieloproliferatív daganatos betegeket vonhatnak be, akik JAK2-gátlókat szednek, és bizonyítékot mutatnak a betegségük súlyosbodására” – mondta Stephen orvos. „Akkoriban hozzáadhatnánk az RSK-inhibitort, amely jelenleg tesztelés alatt áll a terápiájukban, hogy megtudjuk, segít-e megakadályozni a betegség agresszív másodlagos akut mieloid leukémiává történő előrehaladását. Egy újonnan kifejlesztett RKS-inhibitor az 1. fázisú klinikai vizsgálatok alatt áll emlőrákos betegeken, ezért bízunk benne, hogy munkánk ígéretes alapot nyújt egy új kezelési stratégia kidolgozásához a krónikus vérrákban szenvedő betegek számára.”
Információforrás: Washington University School of Medicine
Kong T és mtsai. A DUSP6 rezisztenciát közvetít a JAK2 gátlásával szemben, és elősegíti a leukémia progresszióját. Nature Cancer Journal. 2022. december 29.
Discussion about this post