A mutáció segít a koronavírusnak elkerülni az antitesteket

Míg a COVID-19 vírus viszonylag lassan fejlődik, néhány közelmúltbeli mutáció jelentős hatással volt. Ezen mutációk közül több a vírus tüskeproteinjének receptorkötő doménjében található – abban a részben, amely lehetővé teszi a vírus emberi sejtekhez való kötődését. Egy nemzetközi kutatócsoport tanulmányozta az egyik mutációt, és azt találta, hogy a laboratóriumi vizsgálatok során lehetővé teszi a vírus számára, hogy elkerülje az immunrendszer egyes részeit, miközben megtartja a korábbi törzsek fertőzőképességét. Bár aggályos, nincs bizonyíték arra, hogy a mutáció lehetővé tenné, hogy a vírus teljesen kikerülje az immunrendszer kontrollját. Ez azonban azt jelenti, hogy a jövőbeni terápiáknak figyelembe kell venniük a rezisztencia megnövekedett esélyét.

Egy nemzetközi kutatócsoport a SARS-CoV-2 Spike N439K fehérje aminosavváltozásának hatását és molekuláris mechanizmusait jellemezte. Az ezzel a mutációval rendelkező vírusok gyakoriak és gyorsan terjednek szerte a világon. A tanulmány lektorált változata január 28-án jelenik meg a folyóiratban Sejt.

A kutatók megállapították, hogy az ezt a mutációt hordozó vírusok virulenciájukban és terjedési képességükben hasonlóak a vad típusú vírusokhoz, de erősebben tudnak kötődni a humán angiotenzin konvertáló enzim 2 (ACE2) receptorhoz. Fontos, hogy a kutatók kimutatták, hogy ez a mutáció rezisztenciát okoz egyes egyének szérumantitesteivel és számos neutralizáló monoklonális antitesttel szemben, beleértve azt is, amely az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala által sürgősségi használatra engedélyezett kezelés része.

„Ez azt jelenti, hogy a vírusnak számos módja van az immundomináns domén megváltoztatására, hogy elkerülje az immunitást, miközben megtartja a fertőzést és a betegségeket okozó képességét” – mondja Snell György, a Vir Biotechnology strukturális biológiájának vezető igazgatója. „Ebből a cikkből egy jelentős megállapítás a tüskefehérjén lévő immundomináns receptorkötő motívum (RBM) variabilitásának mértéke.”

Bár a közelmúltban megjelent brit variáns, a B.1.1.7 és a dél-afrikai változat, a B.1.351 eddig nagyobb figyelmet kapott, az N439K mutáció a második leggyakoribb a receptorkötő doménben (RBD). Az N439K mutációt először Skóciában mutatták ki 2020 márciusában, és azóta más európai országokban önállóan megjelent egy második vonal (B.1.258), amelyet 2021 januárjára a világ több mint 30 országában észleltek.

A Cell tanulmány az N439K RBD röntgenkristályszerkezetéről is beszámol. „Strukturális elemzésünk azt mutatja, hogy ez az új mutáció további kölcsönhatást eredményez a vírus és az ACE2 receptor között” – mondja Snell. „Egyetlen aminosavcsere (aszparagin lizinné) lehetővé teszi új érintkezési pont kialakulását az ACE2 receptorral, összhangban a kötési affinitás mért kétszeres növekedésével. Ezért a mutáció javítja az ACE2 vírusreceptorral való interakciót és elkerüli az antitestek által közvetített immunitást.

Miután a kutatók megállapították, hogy az N439K mutáció nem változtatta meg a vírus replikációját, több mint 440 poliklonális szérumminta és több mint 140 monoklonális antitest kötődésének elemzésével vizsgálták, hogy lehetővé teszi-e az antitestek által közvetített immunitás elkerülését. Azt találták, hogy mind a monoklonális antitestek, mind a szérumminták egy részének kötődését jelentősen csökkentette az N439K. Fontos, hogy az N439K mutáció lehetővé tette a pszeudovírusok számára, hogy ellenálljanak a monoklonális ellenanyag általi semlegesítésnek, amelyet az FDA sürgősségi használatra jóváhagyott egy két antitestből álló koktél részeként. A probléma megkerülésének egyik módja a kutatók szerint az olyan antitestek alkalmazása, amelyek az RBD erősen konzervált helyeit célozzák meg. „A vírus több fronton fejlődik, hogy megpróbálja elkerülni az antitestválaszt” – mondja Snell.

Megjegyzi, hogy a SARS-CoV-2 variánsok tanulmányozása során az egyik kihívás a jelenleg összességében végzett szekvenálás korlátozott mennyisége: több mint 90 millió COVID-19 esetet regisztráltak, és csak körülbelül 350 000 vírusváltozatot sikerült szekvenálni. „Ez csak 0,4% – csak a jéghegy csúcsa” – mondja. „Ez rámutat arra, hogy széles körű felügyeletre, a mutációk molekuláris mechanizmusainak részletes megértésére, valamint olyan terápiák kifejlesztésére van szükség, amelyek nagymértékben akadályozzák a ma keringő és a jövőben megjelenő változatokkal szembeni rezisztenciát.”

###

Ezt a tanulmányt Emma Thomson, David Robertson professzorokkal és a Glasgow-i Egyetem Víruskutatási Központjában dolgozó csapataikkal együttműködve végezték, számos további kutatócsoport és a COG-UK Konzorcium közreműködésével.