Mi az a glukagon?

A glukagon egy peptid hormon, amelyet a hasnyálmirigy alfa sejtjei termelnek. A glukagon növeli a glükóz és a zsírsavak koncentrációját a véráramban, és a szervezet fő katabolikus hormonjaként tartják számon. A glükagont számos egészségügyi állapot kezelésére is használják gyógyszerként. A glukagon hatása ellentétes az inzulinéval, amely csökkenti az extracelluláris glükózt. A glukagont a GCG gén által kódolt proglukagonból állítják elő.

A hasnyálmirigy glukagont szabadít fel, ha a véráramban a glükóz mennyisége túl alacsony. A glukagon hatására a máj részt vesz a glikogenolízisben: a tárolt glikogént glükózzá alakítja, amely a véráramba kerül. A magas vércukorszint viszont serkenti az inzulin felszabadulását. Az inzulin lehetővé teszi a glükóz felvételét és felhasználását az inzulinfüggő szövetekben. Így a glukagon és az inzulin egy visszacsatolási rendszer része, amely stabilan tartja a vércukorszintet. A glukagon növeli az energiafelhasználást, és stressz körülmények között megemelkedik. A glukagon a szekretin hormonok családjába tartozik.

A glukagon funkciója

A glukagon általában növeli a glükóz koncentrációját a vérben azáltal, hogy elősegíti a glükoneogenezist és a glikogenolízist. A glukagon emellett csökkenti a zsírsavszintézist a zsírszövetben és a májban. A glukagon elősegíti a lipolízist ezekben a szövetekben, aminek következtében zsírsavak szabadulnak fel a keringésbe, ahol lebonthatók, és szükség esetén energiát termelnek a szövetekben, például a vázizomzatban.

A glükóz a májban poliszacharid glikogén formájában tárolódik, amely glükán (glükózmolekulákból álló polimer). A májsejtek (hepatociták) glukagonreceptorokkal rendelkeznek. Amikor a glukagon a glukagon receptorokhoz kötődik, a májsejtek a glikogént egyedi glükózmolekulákká alakítják, és a véráramba bocsátják, a glikogenolízis néven ismert folyamat során. Amikor a glükóztárolás kimerül, a glukagon a glükoneogenezis révén további glükóz szintézisére ösztönzi a májat és a vesét. A glukagon leállítja a glikolízist a májban, aminek következtében a glikolitikus intermedierek átkerülnek a glükoneogenezisbe.

A glukagon a lipolízis révén szabályozza a glükóztermelés sebességét is. A glukagon lipolízist indukál emberben inzulin-szuppresszió (például 1-es típusú diabetes mellitus) körülményei között.

Úgy tűnik, hogy a glukagontermelés a központi idegrendszertől függ, még meghatározandó útvonalakon keresztül. Gerinctelen állatoknál a szemszár eltávolítása befolyásolja a glukagontermelést. Fiatal rákoknál a szemszár kivágása glukagon által kiváltott hiperglikémiát okoz.

A glukagon hatásmechanizmusa

A glukagon a sejt plazmamembránjában található glukagon receptorhoz, egy G-fehérjéhez kapcsolt receptorhoz kötődik. A receptor konformációs változása aktiválja a G fehérjéket, egy heterotrimer fehérjét, amely α, β és γ alegységekkel rendelkezik. Amikor a G-fehérje kölcsönhatásba lép a receptorral, konformációs változáson megy keresztül, amelynek eredményeként az α-alegységhez kötött GDP-molekula egy GTP-molekulára cserélődik. Ez a helyettesítés az α alegység felszabadulását eredményezi a β és γ alegységekből. Az alfa alegység specifikusan aktiválja a kaszkád következő enzimét, az adenilát-ciklázt.

Az adenilát-cikláz ciklikus adenozin-monofoszfátot (ciklikus AMP vagy cAMP) termel, amely aktiválja a protein-kináz A-t (cAMP-függő proteinkináz). Ez az enzim viszont aktiválja a foszforiláz kinázt, amely azután foszforilezi a glikogén foszforiláz b-t (PYG b), és átalakítja azt a foszforiláz a (PYG a) nevű aktív formává. A foszforiláz a az az enzim, amely felelős a glükóz-1-foszfát glikogén polimerekből történő felszabadulásáért.
Példa erre az útra az, amikor a glukagon egy transzmembrán fehérjéhez kötődik. A transzmembrán fehérjék kölcsönhatásba lépnek a Gɑβ𝛾-vel. A Gɑ elválik a Gβ𝛾-től és kölcsönhatásba lép a transzmembrán fehérje adenilil-ciklázzal. Az adenilil-cikláz katalizálja az ATP átalakulását cAMP-vé. A cAMP a protein kináz A-hoz kötődik, és a komplex foszforilálja a foszforiláz kinázt. A foszforilált foszforiláz kináz foszforilálja a foszforilázt. A foszforilált foszforiláz glükóz egységeket vág le a glikogénből glükóz-1-foszfát formájában.
Ezenkívül a májban a glikolízis és a glükoneogenezis összehangolt szabályozását az enzimek foszforilációs állapota szabályozza, amelyek katalizálják a glikolízis hatékony aktivátorának, a fruktóz-2,6-biszfoszfátnak a képződését. A protein-kináz A (PKA) enzim, amelyet a glukagon által elindított kaszkád stimulált, szintén foszforilezi a bifunkciós polipeptidlánc egyetlen szerin-maradékát, amely tartalmazza a fruktóz-2,6-biszfoszfatáz és a foszfofruktokináz-2 enzimeket. Ez a glukagon által elindított kovalens foszforiláció az előbbit aktiválja, az utóbbit pedig gátolja. Ez szabályozza a fruktóz-2,6-biszfoszfát (a foszfofruktokináz-1, a glikolízis elsődleges szabályozó lépésének számító enzim erős aktivátora) reakciókat katalizáló reakciót azáltal, hogy lassítja képződésének sebességét, ezáltal gátolja a glikolízis út fluxusát és lehetővé teszi a glükoneogenezist. túlsúlyba kerülni. Ez a folyamat glukagon (és így inzulin jelenléte) hiányában visszafordítható.

A PKA glukagonos stimulálása a hepatocitákban a piruvát-kináz glikolitikus enzimet is inaktiválja.

Fiziológia

A glukagon termelés

A hormont a hasnyálmirigy endokrin részében elhelyezkedő Langerhans-szigetek alfa sejtjeiből (α-sejtek) szintetizálják és választják ki. Az egyébként szabadon futó termelést az amylin, a hasnyálmirigy β-sejtek inzulinnal együtt kiválasztott peptidhormonja gátolja/szabályozza. Ahogy a plazma glükózszintje csökken, az amilin szekréció ezt követő csökkenése enyhíti az α-sejtek elnyomását, lehetővé téve a glukagon szekréciót.

Rágcsálókban az alfa-sejtek a sziget külső peremén helyezkednek el. Az emberi szigetszerkezet sokkal kevésbé szegregált, és az alfa-sejtek a szigeten a béta-sejtek közvetlen közelében oszlanak el. A glukagont a gyomor alfa-sejtek is termelik.

A legújabb kutatások kimutatták, hogy a glukagontermelés a hasnyálmirigyen kívül is megtörténhet, és a bél a legvalószínűbb helye a hasnyálmirigyen kívüli glukagonszintézisnek.

A glukagon szabályozása

A glukagon szekrécióját a következők stimulálják:

• Hipoglikémia
• Epinefrin (β2, α2 és α1 adrenerg receptorokon keresztül)
• Arginin
• Alanin (gyakran izomból származó piruvát/glutamát transzaminációból).
• Acetilkolin
• Kolecisztokinin
• Gyomorgátló polipeptid

A glukagon szekrécióját gátolják:

• Szomatosztatin
• Amylin
• Inzulin (GABA-n keresztül)
• PPARγ/retinoid X receptor heterodimer.
• Megnövekedett szabad zsírsavak és ketosavak a vérben.
• Fokozott karbamid termelés
• Glukagonszerű peptid-1

A glukagon szerkezete

A glukagon egy 29 aminosavból álló polipeptid. Elsődleges szerkezete emberben: NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp -Leu-Met-Asn-Thr-COOH.

A polipeptid molekulatömege 3485 dalton. A glukagon egy peptid (nem szteroid) hormon.

A glukagon a proglukagonnak a proprotein konvertáz 2 által történő hasításából keletkezik a hasnyálmirigy-szigetek α ​​sejtjeiben. A bélrendszeri L-sejtekben a proglukagon a glicentin, a GLP-1 (inkretin), az IP-2 és a GLP-2 (elősegíti a bélnövekedést) alternatív termékekre hasad.

Patológia

A kórosan megemelkedett glukagonszintet hasnyálmirigy-daganatok, például glukagonóma okozhatják, melynek tünetei közé tartozik a nekrolitikus migrációs bőrpír, az aminosavak csökkenése és a hiperglikémia. Előfordulhat önmagában vagy 1-es típusú többszörös endokrin neopláziával összefüggésben.

A nem diagnosztizált vagy rosszul kezelt 1-es típusú cukorbetegségben az emelkedett glukagon a fő hozzájárulója a hiperglikémiás ketoacidózisnak. Ahogy a béta-sejtek működése megszűnik, az inzulin és a hasnyálmirigy GABA már nincs jelen, hogy elnyomják a glukagon szabadon futó kibocsátását. Ennek eredményeként a glukagon maximálisan felszabadul az alfa sejtekből, ami a glikogén gyors glükózzá bomlását és gyors ketogenezist okoz. Azt találták, hogy az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek egy részének átlagosan 4-szer hosszabb ideig tartott a ketoacidózis elérése, amikor szomatosztatint (gátolja a glukagontermelést) inzulin nélkül kapták. A glukagon gátlása a cukorbetegség kezelésének népszerű ötlete volt, de néhányan arra figyelmeztettek, hogy ez rideg cukorbetegséghez vezet a megfelelően stabil vércukorszinttel rendelkező betegeknél.

Az alfa-sejtek (és így a glukagon) hiánya az egyik fő befolyásoló tényező a vércukorszint szélsőséges ingadozásában a teljes pancreatectomia esetén.

Történelem

Az 1920-as években Kimball és Murlin hasnyálmirigy-kivonatokat tanulmányoztak, és találtak egy további, hiperglikémiás tulajdonságokkal rendelkező anyagot. 1923-ban írták le a glukagont. A glukagon aminosavszekvenciáját az 1950-es évek végén írták le. A fiziológiában és a betegségekben betöltött szerepének teljesebb megértése csak az 1970-es években alakult ki, amikor egy specifikus radioimmunoassay-t fejlesztettek ki.