Mi az a rák elleni vakcina?

A rák elleni védőoltás olyan vakcina, amely vagy a meglévő rákot kezel, vagy megakadályozza a rák kialakulását. A meglévő rák kezelésére szolgáló vakcinákat terápiás rákvakcináknak nevezik. Néhány/sok vakcina „autológ”, a pácienstől vett mintákból készül, és az adott betegre jellemző.

Egyes kutatók azt állítják, hogy a rákos sejtek rutinszerűen keletkeznek, és az immunrendszer elpusztítja őket (immunfelügyelet); és hogy a daganatok akkor alakulnak ki, amikor az immunrendszer nem tudja elpusztítani őket.

A rák bizonyos típusait, például a méhnyakrákot és a májrákot vírusok (onkovírusok) okozzák. Az ilyen vírusok elleni hagyományos vakcinák, mint például a HPV-oltás és a hepatitis B-oltás, megelőzik az ilyen típusú rákot. Más rákos megbetegedéseket bizonyos mértékig bakteriális fertőzések okoznak (pl. gyomorrák és Helicobacter pylori). A rákot okozó baktériumok (oncobaktériumok) elleni hagyományos vakcinákat ebben a cikkben nem tárgyaljuk részletesebben.

Hogyan működik a rák elleni védőoltás?

A rák elleni védőoltások elválasztják a fehérjéket a rákos sejtektől, és immunizálják a betegeket ezekkel a fehérjékkel, mint antigénekkel, így serkentik az immunrendszert a rákos sejtek elpusztítására. A rák elleni vakcinák kutatása folyamatban van az emlőrák, a tüdőrák, a vastagbélrák, a bőrrák, a veserák, a prosztatarák és más rákos megbetegedések kezelésére.

Egy másik módszer az immunválasz in situ generálása a páciensben onkolitikus vírusok segítségével. Ezt a módszert a talimogén laherparepvec gyógyszerben alkalmazták, amely a herpes simplex vírus egy olyan változata, amelyet úgy alakítottak ki, hogy szelektíven replikálja magát a tumorszövetben, és expresszálja a GM-CSF immunstimuláló fehérjét. Ez a módszer fokozza a daganatellenes immunválaszt a víruslízist követően felszabaduló tumorantigénekre, és betegspecifikus vakcinát biztosít.

Klinikai vizsgálatok

A follikuláris limfóma (a non-Hodgkin-limfóma egy típusa) III. fázisú vizsgálatában a kutatók arról számoltak be, hogy a BiovaxID (átlagosan) 44,2 hónappal meghosszabbította a remissziót, szemben a kontroll esetében 30,6 hónappal.

2009. április 14-én a Dendreon Corporation bejelentette, hogy a sipuleucel-T, a prosztatarák kezelésére tervezett rákvakcina III. fázisú klinikai vizsgálata a túlélés növekedését igazolta. Ez a vállalat 2010. április 29-én megkapta az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságának (FDA) jóváhagyását előrehaladott prosztatarákos betegek kezelésében.

2008. április 8-án a New York-i székhelyű Antigenics cég bejelentette, hogy megkapta az első oroszországi terápiás rákvakcina jóváhagyását. Ez az első jóváhagyás a szabályozó testülettől a rák immunterápiájára vonatkozóan. Az Oncophage nevű kezelés valamivel több mint egy évvel növelte a kiújulásmentes túlélést egy III. fázisú klinikai vizsgálat eredményei szerint. A jóváhagyás a veserákos betegek egy alcsoportjára vonatkozik, akiknél közepes a betegség kiújulásának kockázata. A vállalat jóváhagyásra vár az Egyesült Államokban és az EU-ban, de új próba szükséges az FDA jóváhagyásához.

A talimogén laherparepvec melanomában végzett III. fázisú vizsgálatának köztes eredményei szignifikáns tumorválaszt mutattak a GM-CSF önmagában történő alkalmazásához képest.

Jóváhagyott onkovakcinák

Az Oncophage-ot 2008-ban engedélyezték Oroszországban veserák kezelésére. Ezt a vakcinát az Antigenics Inc. forgalmazza.

A Sipuleucel-T-t, a Provenge-et az FDA 2010 áprilisában hagyta jóvá metasztatikus hormon-refrakter prosztatarák kezelésére. Ezt a rák elleni vakcinát a Dendreon Corp. forgalmazza.

A Bacillus Calmette-Guérint (BCG) az FDA 1990-ben hagyta jóvá a korai stádiumú hólyagrák elleni vakcinaként. A BCG beadható intravesicalisan (közvetlenül a hólyagba) vagy adjuvánsként más rákvakcinákban.

Elhagyott kutatás

A CancerVax (Canvaxin), a Genitope Corp (MyVax személyre szabott immunterápia) és a FavId FavId (Favrille Inc.) olyan rákvakcina-projektek példái, amelyek a III. és IV. fázis gyenge eredményei miatt leálltak.

Kívánatos jellemzők

A rák elleni védőoltások a saját fehérjéktől eltérően egy daganat-specifikus antigént próbálnak megcélozni. Szükséges a megfelelő adjuváns kiválasztása az antigénprezentáló sejtek aktiválásához az immunválaszok stimulálásához. A Bacillus Calmette-Guérin, egy alumínium alapú só és egy szkvalén-olaj-víz emulzió klinikai használatra engedélyezett. A hatékony oltóanyagnak serkentenie kell a hosszú távú immunmemóriát is, hogy megakadályozza a daganat kiújulását. Egyes tudósok azt állítják, hogy mind a veleszületett, mind az adaptív immunrendszert aktiválni kell a tumor teljes eliminációjához.

Tumor antigének

A tumorantigéneket két kategóriába sorolták: közös tumorantigének; és egyedi tumorantigének. A közös antigéneket számos daganat expresszálja. Az egyedi tumorantigének a fizikai vagy kémiai rákkeltő anyagok által kiváltott mutációk eredménye; ezért csak az egyes daganatok fejezik ki.

Az egyik megközelítés szerint a vakcinák teljes tumorsejteket tartalmaznak, bár ezek a vakcinák kevésbé hatékonyak az immunválasz kiváltásában spontán rákmodellekben. A meghatározott tumorantigének csökkentik az autoimmunitás kockázatát, de mivel az immunválasz egyetlen epitópra irányul, a daganatok elkerülhetik a pusztulást az antigénvesztési variancián keresztül. Az „epitópterjedésnek” vagy „provokált immunitásnak” nevezett folyamat mérsékelheti ezt a gyengeséget, mivel néha egyetlen antigénre adott immunválasz immunitáshoz vezethet ugyanazon a daganaton más antigénekkel szemben.

Például, mivel a Hsp70 fontos szerepet játszik az elpusztított sejtek, köztük a rákos sejtek antigénjeinek bemutatásában, ez a fehérje hatékony adjuvánsként használható daganatellenes vakcinák kifejlesztésében.

Feltételezett problémák

Egy adott vírus ellen viszonylag könnyű vakcinát létrehozni. A vírus idegen a szervezet számára, ezért olyan antigéneket fejez ki, amelyeket az immunrendszer felismer. Ezenkívül a vírusok általában csak néhány életképes változatot kínálnak. Ezzel szemben a folyamatosan mutálódó vírusok, például az influenza vagy a HIV elleni vakcinák kifejlesztése problémás volt. A daganat sokféle sejttípust tartalmazhat, amelyek mindegyike különböző sejtfelszíni antigénekkel rendelkezik. Ezek a sejtek minden egyes páciensből származnak, és kevés olyan antigént mutatnak be, amelyek az adott egyén számára idegenek. Ez az ok megnehezíti az immunrendszer számára, hogy megkülönböztesse a rákos sejteket a normál sejtektől. Egyes tudósok úgy vélik, hogy a veserák és a melanoma az a két rák, amelynél a legtöbb bizonyíték a spontán és hatékony immunválaszra, valószínűleg azért, mert gyakran idegennek minősített antigéneket mutatnak be. A rák elleni vakcinák kifejlesztésére irányuló kísérletek sokasága ezen daganatok ellen irányul. Azonban a Provenge sikere a prosztatarákban, egy olyan betegségben, amely soha nem spontán visszafejlődik, azt sugallja, hogy a melanómán és a veserákon kívül más rákok is alkalmasak lehetnek az immunrendszer támadásaira.

A legtöbb vakcina klinikai vizsgálat azonban kudarcot vallott, vagy szerény eredménnyel járt a szabványos RECIST kritériumok szerint. A pontos okok nem ismertek, de lehetséges magyarázatok a következők:

A betegség stádiuma túl előrehaladott: a terjedelmes daganatlerakódások aktívan elnyomják az immunrendszert olyan mechanizmusok segítségével, mint például az immunaktivitást gátló citokinek szekréciója. A rák elleni védőoltás legmegfelelőbb stádiuma valószínűleg a korai szakasz, amikor a tumor térfogata alacsony, ami megnehezíti a vizsgálati folyamatot, amely több mint öt évig tart, és sok beteget igényel mérhető végpontok eléréséhez. Az egyik alternatíva az, hogy olyan betegeket céloznak meg, akiknél a műtét, sugárkezelés vagy kemoterápia után visszamaradó betegségben szenvednek, és amely nem károsítja az immunrendszert.
Az menekülési veszteség-változatok (amelyek egyetlen tumorantigént céloznak meg) valószínűleg kevésbé hatékonyak. A daganatok heterogének, és az antigén expressziója jelentősen eltér a daganatok között (még ugyanabban a betegben is). A leghatékonyabb vakcina valószínűleg immunválaszt vált ki a tumorantigének széles skálája ellen, hogy minimalizálja a daganat mutációjának és a terápiával szembeni rezisztenssé válásának esélyét.
A korábbi kezelések olyan módon módosították a daganatokat, amelyek érvénytelenítik a vakcinát. (Számos klinikai vizsgálatban olyan kemoterápiát követően kezeltek olyan betegeket, amelyek tönkretehetik az immunrendszert. Az immunszupprimált betegek nem alkalmasak vakcinázásra.)
Egyes daganatok gyorsan és/vagy kiszámíthatatlanul fejlődnek, és meghaladhatják az immunrendszert. A vakcinára adott érett immunválasz kialakulása hónapokig tarthat, de egyes daganatos megbetegedések (pl. előrehaladott hasnyálmirigy) rövidebb idő alatt is megölhetik a betegeket.
Számos rákvakcinával kapcsolatos klinikai vizsgálat a betegek immunválaszát célozza meg. Az összefüggések általában azt mutatják, hogy a legerősebb immunválaszú betegek éltek a legtovább, ami azt bizonyítja, hogy a vakcina hatásos. Alternatív magyarázat az, hogy a legjobb immunválaszt mutató betegek egészségesebbek voltak, jobb prognózissal, és még vakcina nélkül is túlélték volna a legtovább.

Ajánlások

2009 januárjában egy áttekintő cikk a következő ajánlásokat fogalmazta meg az onkovakcinák sikeres kifejlesztéséhez:

Célbeállítások alacsony betegségteher mellett.
Végezzen randomizált, II. fázisú vizsgálatokat, hogy a III. fázisú program kellő teljesítményű legyen.
Ne randomizálja az antigént plusz adjuvánst az adjuvánssal szemben. A cél az immunterápia (azaz adjuváns vakcina) klinikai előnyének megállapítása az ellátás színvonalával szemben. Az adjuvánsnak alacsony szintű klinikai hatása lehet, ami torzítja a vizsgálatot, növelve az álnegatív eredmény esélyét.
A fejlesztési döntéseket inkább a klinikai adatokra alapozza, mint az immunválaszokra. Az eseményig eltelt idő végpontjai értékesebbek és klinikailag relevánsabbak.
Szabályozási tervezés a programba a kezdetektől fogva; korán fektessen be a gyártásba és a termékvizsgálatokba.